CAR-T in vivo có phác đồ lâm sàng đầu tiên

Lời hứa của CAR-T in vivo từ trước đến nay mang tính kinh tế hơn là lâm sàng. Thay vì thu gom tế bào T của người bệnh, gửi đến phòng thí nghiệm, biến đổi và tăng sinh trong ba đến năm tuần rồi gửi trả, người ta truyền một vector chỉnh sửa tế bào T ngay tại nơi chúng đang ở. Không tách tế bào. Không nuôi cấy. Không danh sách chờ. Một sản phẩm hành xử như thuốc chứ không như một thủ thuật.

Điều còn thiếu cho đến nay là một hình dung thực sự xem tế bào đã chỉnh sửa có hành xử như tế bào CAR-T khi được tạo ra bên trong cơ thể thay vì trong phòng sạch hay không. Khoa huyết học Bệnh viện Union Vũ Hán, thuộc Trường Y Tongji của Đại học Khoa học và Công nghệ Hoa Trung, nay đã công bố dữ liệu theo dõi nhóm bệnh nhân đầu tiên được điều trị theo cách này, cùng với đó là một phác đồ lâm sàng hoàn chỉnh mà nhóm gọi là phác đồ Vũ Hán. Chính văn bản thứ hai, chứ không phải thứ nhất, mới có khả năng có ý nghĩa lịch sử.

Bốn bệnh nhân, và mỗi con số nghĩa là gì

Nhóm bệnh nhân nhỏ đến mức mỗi kết quả cá nhân đều làm thay đổi kết quả tổng hợp, vì vậy cần đọc kết quả tổng hợp một cách thận trọng. Con số được nhắc nhiều trên truyền thông Trung Quốc là ca lui bệnh mười lăm tháng. Con số quyết định nền tảng này có cạnh tranh hay không lại là thời gian sống không tiến triển trung vị bốn tháng.

Thời gian sống không tiến triển trung vị bốn tháng trong một nhóm bốn người, một người lui bệnh ở mốc mười lăm tháng, mô tả một phân bố chứ không phải một khuynh hướng trung tâm. Ba bệnh nhân tiến triển, một người không. Trong một nhóm nhỏ như vậy, số trung vị thực chất cho biết phần lớn bệnh nhân không đạt kiểm soát bệnh bền vững, và sẽ là sai lầm nếu tô hồng điều đó. Kết luận nền tảng này thất bại cũng sai lầm không kém, vì liều, vector, đích và tiêu chí chọn bệnh nhân đều được khảo sát lần đầu cùng lúc.

So sánh đáng quan tâm là với thế hệ thử nghiệm ex vivo đầu tiên, vốn cũng tạo ra một số ít ca lui bệnh ngoạn mục bên cạnh nhiều ca tiến triển sớm. Điều đưa lĩnh vực tiến lên khi đó không phải những ca ngoạn mục, mà là sự tích lũy một kỷ luật sản xuất và theo dõi giúp những ca ngoạn mục trở nên tái lập được. Đó có vẻ là thứ nhóm Vũ Hán đã xây dựng.

Một loại độc tính chưa có tên

CAR-T in vivo không tạo ra các biến cố bất lợi giống hệt sản phẩm trong phòng thí nghiệm, và khác biệt mang tính cấu trúc. Khi truyền một vector thay vì tế bào, bản thân vector là một tác nhân dược lý có miễn dịch học riêng: protein capsid hoặc vỏ, cảm nhận miễn dịch bẩm sinh phụ thuộc liều, và phân bố bao gồm những cơ quan mà tế bào T không bao giờ chiếm số lượng đáng kể.

Nhóm Vũ Hán đã định nghĩa và mô tả cái mà họ gọi là phản ứng viêm cấp liên quan vector, phân biệt nó với hội chứng giải phóng cytokine kinh điển, và xây dựng một bộ đa yếu tố mô tả dấu ấn hoạt hóa miễn dịch sớm xuất hiện trước đó. Sau đó họ đề xuất các chiến lược dự phòng và can thiệp. Đặt tên cho một độc tính không phải là việc hành chính. Chừng nào một kiểu phản ứng chưa có tên, nó không thể được phân độ, không thể được báo cáo nhất quán giữa các trung tâm và không thể được dự phòng bằng phác đồ — và mỗi trung tâm tự phát minh cách xử trí riêng.

Đây là kiểu đóng góp khó truyền tải trên báo chí nhưng lan rất tốt giữa các bệnh viện. Với người bệnh, hệ quả thực tiễn hẹp hơn nhưng có thật: nếu một trung tâm cung cấp CAR-T in vivo không thể nói cho bạn biết họ phân biệt viêm liên quan vector với hội chứng giải phóng cytokine thế nào và xử trí khác nhau ra sao, có lẽ phác đồ chưa chín muồi.

Vấn đề sinh miễn dịch mà không ai đo

Mọi nền tảng in vivo đều đối mặt một vấn đề mà sản phẩm ex vivo phần lớn tránh được. Vector là vật thể lạ, và hệ miễn dịch có thể đáp ứng với nó. Nếu người bệnh đã có kháng thể sẵn với protein vỏ của vector, hoặc sinh ra chúng sau liều đầu, liều thứ hai có thể bị trung hòa trước khi đến được tế bào T.

Nhóm Vũ Hán đã thiết lập xét nghiệm kháng thể kháng VSVG và kháng CAR, dùng chúng để đánh giá sinh miễn dịch ở bệnh nhân được điều trị. Đây là công việc kém hào nhoáng nhưng có hệ quả chiến lược lớn: truyền lặp lại là trọng tâm logic thương mại của hầu hết nền tảng in vivo, và truyền lặp lại đúng là thứ bị miễn dịch kháng vector đe dọa. Một nền tảng không đo được đáp ứng kháng thể thì không thể biết khi nào liều nhắc lại sẽ thất bại.

Dùng cả hai nền tảng trên cùng một bệnh nhân

Điều bất thường nhất trong loạt ca là nhóm đã điều trị ít nhất một bệnh nhân bằng cả CAR-T in vivo và ex vivo, mô tả hai con đường là bổ trợ chứ không cạnh tranh. Cách đặt vấn đề này đáng được xem trọng, vì khía cạnh kinh tế cũng chỉ về cùng hướng.

CAR-T sản xuất trong phòng thí nghiệm cung cấp một liều tế bào xác định với kiểu hình được kiểm soát, nhờ đó tạo đáp ứng sâu. Đưa thuốc in vivo chưa thể sánh được mức kiểm soát đó, nhưng có thể lặp lại, không cần tách tế bào và chỉ tốn một phần chi phí. Do đó hiện ra một cách phân công hợp lý: ex vivo cho lui bệnh sâu, in vivo cho củng cố, duy trì hoặc điều trị lại khi bệnh tái phát mà người bệnh không thể chờ năm tuần cho một lô sản xuất mới.

Chưa có điều nào trong số đó được chứng minh. Nó chỉ mới trở nên có thể kiểm chứng trên lâm sàng, và đó là mô tả đúng vị trí hiện tại của nền tảng này.

Phác đồ chính là sản phẩm

Nhóm Vũ Hán mô tả sản phẩm của mình là một khung triển khai và đánh giá lâm sàng hoàn chỉnh gồm bốn lĩnh vực: theo dõi động học tế bào, đánh giá sinh miễn dịch, phân tích vị trí tích hợp hệ gene và quản lý biến chứng lâm sàng từ đầu đến cuối. Danh mục đó tóm đúng mọi thứ một trung tâm cần trước khi có thể triển khai CAR-T in vivo một cách có trách nhiệm, và trước đây chưa có thứ nào trong số đó là tiêu chuẩn.

Với bệnh nhân ngoài Trung Quốc đang cân nhắc con đường này, hàm ý rất trực tiếp và hơi hụt hẫng. CAR-T in vivo không có sẵn như một liệu pháp thương mại ở bất kỳ đâu. Đây là một loại thử nghiệm lâm sàng, ở một số ít trung tâm, với nhóm bệnh nhân chỉ vài người và thời gian theo dõi tính bằng tháng. Câu hỏi thực tế không phải là có nên đi hay không, mà là có thử nghiệm nào cho bệnh của bạn ở một trung tâm mà bạn tin được khâu theo dõi hay không — và việc tham gia thử nghiệm đó có chặn mất lựa chọn khác hay không.

Điều gì cần phải đúng

Ba điều, theo thứ tự khó khăn.

Thứ nhất, độ sâu đáp ứng phải được cải thiện. Một nền tảng tạo đáp ứng ngắn hạn ở phần lớn bệnh nhân là chiến lược cầu nối, không phải liệu pháp. Để đi từ bốn tháng sống không tiến triển trung vị đến mức cạnh tranh được sẽ cần vector tốt hơn, cách chia liều tốt hơn và có lẽ chọn bệnh nhân tốt hơn — đúng ba đòn bẩy đã đưa CAR-T ex vivo từ 2010 đến 2017.

Thứ hai, truyền lại phải hiệu quả bất chấp miễn dịch kháng vector. Xét nghiệm nay đã có; liệu sinh học có cho phép truyền lặp lại hiệu quả hay không vẫn chưa có lời đáp.

Thứ ba, hồ sơ an toàn dài hạn phải đứng vững. Tích hợp đa dòng ở bốn bệnh nhân là khởi đầu tốt, không thay thế được một thập kỷ theo dõi — đúng loại bằng chứng mà các thử nghiệm HIV đã cung cấp cho con đường ex vivo.

Điều đã thay đổi với công bố này là ba câu hỏi ấy nay có thể được đặt ra dựa trên dữ liệu thật thay vì mô hình tiền lâm sàng. Đó là một tuyên bố khiêm tốn hơn các tiêu đề, và bền vững hơn.