Hay un tipo de frase que aparece en la cobertura china e internacional de la terapia celular, y dice más o menos así: el paciente recibió un CAR-T de cuarta generación y el tumor desapareció. La segunda mitad de esa frase es un hecho. La primera es una etiqueta de diseño, y ambas casi no tienen relación. Un número de generación indica cuántos módulos de señalización se soldaron al receptor. No indica lo bien que funcionará la célula resultante en una enfermedad concreta, y al menos en una ocasión en este campo, añadir un módulo empeoró la célula.
La razón está en el registro histórico. Una revisión publicada en Nature Reviews Immunology en julio de 2026 recorre todo el arco, desde los experimentos que identificaron el linfocito T a principios de los años sesenta hasta las plataformas de ingeniería in vivo que ahora entran en ensayos. Está escrita como una historia de progreso, que es lo que suelen ser las revisiones. Pero leída como una lista de cosas que salieron mal y fueron reparadas, la misma secuencia resulta más útil: explica por qué cada avance llegó cuando llegó y cuánto costó cada uno.
El patrón es lo bastante constante para resumirlo en una línea. Cada generación de CAR resolvió el modo de fallo de la generación anterior e introdujo uno nuevo. La especificidad llegó antes de que las células pudieran sobrevivir. La supervivencia llegó con una elección entre dos tipos de toxicidad. Añadir más señal produjo más agotamiento. Añadir citocinas produjo control del microambiente a cambio de inflamación sistémica. Añadir puertas lógicas produjo precisión, y la precisión por sí sola no produce una remisión.
Lo esencial en breve
La genealogía: cinco generaciones de diseño de receptores en unos veinte años de trabajo clínico, construidas sobre cuatro décadas de inmunología básica que entonces no tenía intención terapéutica.
El patrón: cada generación corrigió el modo de fallo dominante de la anterior y creó uno nuevo. Más módulos de señalización no es más eficacia; la tercera generación, con dos dominios de coestimulación, en general no logró superar a la segunda en la clínica.
El dato histórico más útil para un paciente: los datos de durabilidad a largo plazo más antiguos del campo no provienen del cáncer. Provienen de ensayos contra el VIH iniciados en los años noventa, donde las células T modificadas seguían detectándose más de una década después.
Qué significa: pregunte qué generación se usó solo como contexto. Las preguntas que deciden un resultado son la diana, la carga tumoral, la línea de tratamiento y el plan de seguridad.
Por qué «CAR de cuarta generación» no es una calificación de calidad
La convención de numeración es una comodidad inventada por los autores de revisiones, no una categoría regulatoria. Ningún regulador aprueba una terapia por su generación, y ningún ensayo está diseñado para comparar la cuarta generación con la quinta. Lo que los números siguen en realidad es la arquitectura de señalización intracelular: cuántos dominios de coestimulación, si lleva una carga de citocina incorporada, si el receptor puede encenderse y apagarse.
Esa arquitectura importa enormemente para cómo se comporta una célula. Importa mucho menos para la pregunta que hace un paciente. Dos productos con números de generación idénticos pueden diferir en antígeno, afinidad, proceso de fabricación y dosis, y esas cuatro variables determinan más un resultado que el casete de señalización. Cuando una noticia abre con la generación, abre con la variable más difícil de interpretar.
La tercera generación es la prueba más clara. Se diseñó sobre una premisa totalmente razonable —si un dominio de coestimulación ayuda, dos deberían ayudar más— y no salió así. Las construcciones con CD28 y 4-1BB eliminaban tumores grandes establecidos en modelos murinos de mesotelioma. En pacientes, la generación quedó por detrás de la segunda, con una traducción preclínica-clínica inconsistente, beneficio discutido en cánceres hematológicos y mayor preocupación por toxicidad por citocinas y agotamiento temprano de las células T. El diseño era más potente sobre el papel y menos útil en la práctica. Ese es el hecho que debería acompañar a toda afirmación futura sobre una generación superior.
Antes de que nadie imaginara una terapia
Los cimientos los pusieron investigadores que se preguntaban cómo el sistema inmunitario distingue lo propio de lo ajeno, sin ningún producto clínico en mente. Los experimentos de timectomía neonatal de Jacques Miller a principios de los sesenta establecieron que las células T eran un linaje distinto derivado del timo. Rolf Zinkernagel y Peter Doherty demostraron después, con un modelo de virus de coriomeningitis linfocítica, que las células T citotóxicas solo podían matar células infectadas que compartieran el mismo haplotipo MHC — el hallazgo llamado restricción MHC, que estableció que las células T leen un complejo antígeno-MHC como una unidad y no el antígeno solo.
Hacia 1982, James Allison y sus colegas habían identificado en células T murinas una glicoproteína heterodimérica con enlaces disulfuro como el presunto receptor específico de antígeno; hacia 1984, los grupos de Tak Mak y Mark Davis habían clonado de forma independiente los ADNc que codifican las subunidades específicas de las células T, aportando la primera evidencia molecular del receptor de células T. El complejo TCR-CD3 se definió como una unidad de señalización octamérica. En paralelo, CD28 se identificó como el principal receptor coestimulador, y la exigencia de una segunda señal junto al reconocimiento antigénico se convirtió en el principio organizador de la activación de las células T.
De ahí se siguieron directamente dos consecuencias. La primera: un receptor podía reconstruirse; si la especificidad residía en una molécula clonada, podía transferirse. La segunda: un receptor por sí solo nunca bastaría, porque la activación exige coestimulación — justo el problema que la segunda generación existía para resolver, quince años antes de que alguien lo resolviera.
Primera generación: especificidad sin resistencia
Los primeros receptores quiméricos fusionaban un fragmento variable de cadena única derivado de un anticuerpo con el dominio de señalización intracelular de CD3ζ. Esa arquitectura sigue siendo la columna vertebral de todos los productos aprobados: un scFv que se une al antígeno sin presentación por MHC, una bisagra, una región transmembrana y una cola de señalización. Las construcciones del grupo de Eshhar, llamadas inicialmente T-bodies, demostraron que un solo polipéptido podía redirigir una célula T hacia una diana elegida de forma independiente del MHC.
También demostraron el límite. Con CD3ζ solo como dominio de señalización, la activación era subóptima y la eficacia antitumoral limitada. Las células podían encontrar su diana pero no sostener la lucha. En los primeros ensayos oncológicos, publicados en 2006, esto se manifestó en dos problemas distintos: una construcción de primera generación contra la anhidrasa carbónica IX en carcinoma renal produjo toxicidad hepática sobre diana fuera de tumor, y una construcción de primera generación contra el receptor de folato en cáncer de ovario produjo escasa persistencia. El campo aprendió ambas lecciones a la vez: la especificidad no es lo mismo que la seguridad, y una célula que no puede persistir no puede ayudar.
Segunda generación: la fractura que aún divide el mercado
La segunda generación añadió un dominio de coestimulación, y la elección de cuál resultó moldear el comportamiento clínico de las dos décadas siguientes. CD28 y 4-1BB no son piezas intercambiables. Producen células distintas.
Los receptores basados en CD28 señalizan vía PI3K-AKT, NF-κB, NFAT y AP-1, y producen activación rápida, lisis vigorosa de la diana y liberación intensa de citocinas. Los basados en 4-1BB señalizan vía cascadas MAPK y NF-κB mediadas por TRAF, y producen un programa de activación más gradual que favorece la persistencia, el metabolismo oxidativo y la diferenciación de memoria central. En términos prácticos, las construcciones CD28 tienden a expandirse más rápido y a producir síndrome de liberación de citocinas de alto grado antes; las construcciones 4-1BB tienden a persistir más y a producir toxicidad en una curva más lenta.
Es la información de diseño más útil que un paciente puede retener, porque predice la forma de las dos primeras semanas más que el tamaño de la respuesta. También explica por qué la misma enfermedad tratada en dos hospitales con dos productos distintos puede producir dos experiencias de ingreso muy diferentes sin que ninguna sea errónea. Otros dominios de coestimulación —CD27, ICOS, OX40— se han incorporado a receptores de segunda generación, pero su avance clínico ha quedado por detrás de las dos plataformas validadas.
Cuarta generación: poner la citocina dentro del CAR
Las células CAR-T blindadas, a veces llamadas TRUCKs, portan una carga de citocina inducible. La lógica es específica de los tumores sólidos: si el obstáculo es un microambiente que suprime las células T, una célula que libera su propia citocina activadora justo donde se une al antígeno puede superar esa supresión localmente en lugar de sistémicamente. Se han probado IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21 en ese papel.
Este diseño ha producido señales clínicas reales. Una construcción CD19 blindada con IL-18, administrada a pacientes que habían recaído tras un CAR-T CD19 previo, produjo respuestas completas o parciales en el 81 % a los tres meses, con una duración mediana de respuesta de 9,6 meses. Fue un estudio de 21 pacientes, lo bastante pequeño para manejar la cifra con cautela, pero es la demostración más clara hasta ahora de que la ingeniería puede recuperar actividad en una población que ya había fracasado con la misma diana.
El coste es la misma lógica al revés. Una célula que secreta una citocina inflamatoria a veces la secretará en el lugar equivocado o con la magnitud equivocada, y el perfil de toxicidad de un producto blindado no es el de su progenitor sin blindaje.
Quinta generación: precisión en lugar de potencia
La frontera actual usa biología sintética para restringir en lugar de amplificar. Las puertas lógicas limitan la activación a células que portan una combinación definida de antígenos, de modo que el tejido que expresa solo uno de ellos queda preservado. El ajuste de afinidad reduce la sensibilidad del receptor para que se ataque un antígeno tumoral de alta densidad y no un antígeno normal de baja densidad. Los receptores conmutables y escindidos ponen el reconocimiento antigénico y la señalización bajo control externo. Los sistemas de degrón permiten bajar la expresión en superficie para que las células agotadas descansen.
El propósito de cada una de estas tecnologías es ampliar la ventana terapéutica: la distancia entre la dosis que ayuda y la que daña. Ninguna está diseñada para producir una respuesta más profunda. Merece la pena decirlo con claridad, porque reencuadra para qué sirven estos programas: son las tecnologías que hacen utilizable una diana agresiva, no las que hacen potente una diana modesta.
Los datos de durabilidad más antiguos del campo no son sobre cáncer
Mucho antes de CD19, los primeros ensayos humanos de CAR-T se dirigieron al VIH. Se modificaron células T con un dominio extracelular CD4 o un scFv específico de gp41 fusionado a CD3ζ, y un ensayo en adultos infectados por el VIH demostró persistencia a largo plazo, migración a tejido asociado al intestino y actividad antiviral local, sin cambios en la carga viral sistémica.
En 2012, el seguimiento a largo plazo de tres de aquellos ensayos informó de que las células modificadas seguían detectándose más de diez años después de la infusión, sin evidencia de inmortalización inducida por el vector ni de expansión clonal. Es el conjunto de datos de seguridad más largo del campo y precede a todos los productos aprobados. Responde a una pregunta que los pacientes hacen constantemente y que ningún ensayo oncológico ha durado lo suficiente para responder por sí solo: ¿pueden estas células vivir una década en una persona sin convertirse en una segunda enfermedad? En esta cohorte, sí.
Lo que los tumores sólidos enseñaron al campo
Los tumores sólidos han resistido al CAR-T mucho más tenazmente que los cánceres hematológicos, y las señales recientes vienen menos de mejores receptores que de una mejor administración. Cuatro lecciones se repiten en los ensayos que han funcionado.
La administración locorregional produce sistemáticamente respuestas más intensas con menos toxicidad sistémica que la dosis intravenosa, porque las células llegan donde se necesitan y la exposición corporal total disminuye. Las dosis repetidas ayudan, y el apoyo con citocinas también. Las dosis celulares más altas ayudan. Y la carga tumoral importa más que casi cualquier otra cosa: los pacientes tratados con carga baja o más temprano en su enfermedad responden mejor, que es exactamente la lógica sobre la que se construyen los datos adyuvantes en cáncer gástrico que ahora se presentan en congresos.
El beneficio clínico también se correlaciona con cuántas células CAR-T se encuentran dentro del tumor, lo que significa que la migración y la proliferación local siguen siendo problemas de ingeniería sin resolver más que resueltos. El direccionamiento multiantigénico y las construcciones de tercera generación con coestimulación reforzada reducen el escape, pero las respuestas en tumores sólidos siguen siendo con frecuencia transitorias y el beneficio en supervivencia aún es limitado.
Tres frentes que no se pueden saltar
La revisión cierra con las tres áreas donde se sitúa el trabajo pendiente, y no están igualmente maduras.
En eficacia, las intervenciones recientes más productivas han sido transcripcionales. Forzar la expresión de FOXO1 mantiene las células en un estado menos diferenciado, similar a la memoria, con mejor aptitud metabólica bajo estimulación crónica. Sobreexpresar JUN contrarresta la remodelación transcripcional que impulsa el agotamiento. Eliminar TOX, PRDM1 o NR4A1 produce células resistentes al agotamiento terminal. La reprogramación metabólica —mediante ACLY, PRODH2, PTPN2, el receptor A1 de adenosina— mejora la aptitud mitocondrial. Y las condiciones de fabricación pueden importar tanto como la genética: un producto diseñado para preservar fenotipos naive y de memoria de células madre produjo respuestas clínicas con una vigésima quinta parte de la dosis convencional.
En seguridad, las herramientas ya son creíbles. Los sistemas conmutables regulados por fármaco, la dimerización inducida químicamente, los receptores escindidos, los receptores etiquetados con degrón, los circuitos synNotch que restringen la expresión del CAR a un microambiente definido por antígeno y los interruptores de seguridad de grado clínico basados en caspasa 9 inducible están todos en uso o en ensayo. El compromiso es que un interruptor de seguridad elimina de forma permanente la célula terapéutica, y la expresión transitoria codificada por ARN lo evita solo renunciando a la persistencia.
En acceso, dominan dos rutas. Los productos alogénicos de donantes sanos atacan el coste y el tiempo de espera, a cambio de enfermedad injerto contra huésped, rechazo del huésped y la necesidad de cada vez más ediciones genómicas, cada una con su propia preocupación sobre efectos fuera de diana y reordenamientos cromosómicos. Y la ingeniería in vivo, que entrega la construcción CAR directamente a las células T del propio paciente, se salta el laboratorio por completo. Es el tema de otro artículo de este sitio, y la primera serie clínica ya se ha publicado.
Qué hacer con todo esto en una consulta
El rendimiento práctico de una historia de sesenta años es pequeño y concreto. Cuando le ofrecen una terapia, el número de generación no es una pregunta que merezca tiempo. Las preguntas que cambian los resultados son más estrechas y concretas, y son las que este sitio repite una y otra vez.
1. ¿Qué producto, qué diana y qué dominio de coestimulación?
No la generación, sino la construcción concreta. Un producto basado en CD28 y uno basado en 4-1BB contra el mismo antígeno se comportan de forma distinta en las dos primeras semanas, y esa diferencia conviene conocerla antes del ingreso y no después.
2. ¿Cuál es mi carga tumoral ahora y el plan asume que se mantendrá ahí?
La carga tumoral es el predictor de respuesta más constante en los ensayos de tumores sólidos. Si hay una terapia puente disponible y no se usa, pregunte por qué. Si la respuesta es que las listas de espera son largas, es una respuesta real, pero debería decirse en voz alta.
3. ¿Es un producto aprobado o un ensayo, y qué ocurre si fracasa?
Ambos conllevan consentimiento distinto, coste distinto y alternativas distintas. Un ensayo que no produce respuesta también puede dejarle inelegible para otros ensayos durante un tiempo. Pregunte por la salida, no solo por la entrada.
4. ¿Cuál es el plan de escalada para la liberación de citocinas y quién puede autorizarlo de noche?
El tocilizumab y los esteroides son estándar; la variable es la rapidez con que llegan. Un centro que responde a esta pregunta con un protocolo y un nombre es distinto de uno que responde con palabras tranquilizadoras.
5. Si el receptor es de cuarta o quinta generación, ¿qué se afirma: eficacia o seguridad?
Normalmente la seguridad, y a menudo con razón. Las puertas lógicas y los receptores conmutables existen para hacer sobrevivibles las dianas difíciles, no para hacer funcionar las fáciles. Si la afirmación es de eficacia, pida la tasa de respuesta en una población comparable.
Una nota final sobre leer la historia como ingeniería.
La razón por la que esta historia merece la atención de un paciente no es la nostalgia, sino que las costumbres del campo se ven en ella. El patrón de resolver un fallo y crear el siguiente no es señal de que algo vaya mal; es así como madura una tecnología. Lo que sí significa es que cualquier afirmación aislada —una nueva generación, una nueva diana, una nueva plataforma— debe leerse como una declaración sobre una parte de un sistema que tiene muchas. Las partes que deciden si una persona concreta se beneficia siguen siendo las menos vistosas: cuánta enfermedad hay, con qué antelación llega el tratamiento, si la diana está sobre algo que el cuerpo necesita y si el equipo que maneja la primera semana lo ha hecho antes.
Fuente: A guide to CAR T cell therapies: development, current status and future prospects. Nature Reviews Immunology. Publicado en línea el 2 de julio de 2026. Los datos clínicos de la revisión proceden de ensayos publicados entre 2006 y 2026; el número de aprobaciones de productos en este artículo sigue las cifras de la propia revisión y puede diferir de los recuentos regulatorios nacionales, que este sitio sigue por separado.