El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es una enfermedad muy heterogénea. Los pacientes con diferentes perfiles moleculares e inmunofenotípicos pueden recibir elmismoproducto CAR-T CD19 y aún así terminan con resultados muy diferentes. Los clínicos ya rastrean MYC, TP53 y el origen celular. Un subtipo agresivo más reciente, fácil de pasar por alto, esDLBCL CD5-positivo— y hasta hace poco, ningún estudio había preguntado específicamente si la expresión de CD5 atenúa los resultados del CAR-T. Una nueva cohorte del mundo real de la Universidad de Nagoya es la primera en responder a esa pregunta, y los hallazgos conllevan una advertencia clínica aguda.

¿Qué es el DLBCL CD5-positivo?

CD5 es normalmente un marcador de superficie de células T, pero una minoría de linfomas de células B también lo expresan en células tumorales.

  • Entrede novoEn DLBCL, la positividad CD5 solo es5–10 %, mayormente el subtipo no-GCB, frecuentemente con co-expresión MYC/BCL2, un puntaje IPI más alto, y comportamiento agresivo.
  • Incluso con un régimen DA-EPOCH-R más metotrexato a alta dosis, aproximadamente30%aún progresan a enfermedad en recaída/refractaria (r/r).
  • CD5 puede activar la vía ERK e inducir la secreción de IL-10, ayudando a construir un microambiente inmunosupresor — un mecanismo que se cree impulsa la resistencia inmune.

La investigación pronóstica previa sobre CAR-T se centró en MYC, el agotamiento de células T del producto CAR-T y el microambiente tumoral inflamatorio. No estaba claro si la expresión tumoral de CD5 por sí misma afectaba al CAR-T.

La población del estudio

El estudio incluyó106 pacientes r/r DLBCLque recibieron CAR-T CD19 comercial (axi-cel / liso-cel / tisa-cel) en la Universidad de Nagoya entre 2021 y 2024.

  • Flujo de cribado: 126 se sometieron a leucaféresis; 11 tenían otros linfomas y 9 nunca recibieron la infusión (fallo de fabricación, deterioro clínico), dejando106 analizados.
  • Agrupación según la biopsia más reciente (IHC / flujo):CD5-positive 26 (25 %), CD5-negative 76 (72 %), con 4 no evaluables.

Un desequilibrio revelador

La tasa CD5-positiva en la cohorte CAR-T fue25%— muy por encima del 5–10 % visto en DLBCL de novo. Esa brecha sugiere que el DLBCL CD5-positivo es más probable que se vuelva en recaída/refractario y que en última instancia llegue al paso CAR-T.

La linfodepleción fue uniformementeFluCy(fludarabina/ciclofosfamida; el centro no usa bendamustina para el acondicionamiento), y la terapia puente incluyó diversas quimioterapias de rescate, anticuerpos biespecíficos y radioterapia.

Resultados clínicos centrales (seguimiento mediano 12 meses)

1. Tasas de respuesta

  • CD5-positivo:CR 42 %, ORR 54 %
  • CD5-negativo:CR 55 %, ORR 74 %

La tasa de respuesta objetiva fue numéricamente peor en el grupo CD5-positivo, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística.

⚠ El subgrupo crítico:Entre los pacientes que ya estaban enenfermedad progresiva (PD)antes de la infusión, el grupo CD5-positivo tenía6 casos — todos progresaron tras CAR-T, con cero respuestas completasPor el contrario, de 26 pacientes CD5-negativos que estaban en PD antes de la infusión,27 % (7/26) aún lograron una respuesta completa. La conclusión práctica: para un paciente con DLBCL CD5-positivo que ya progresa en el momento de la infusión de CAR-T, el CAR-T CD19 solo es muy poco probable que controle la enfermedad — deben prepararse planes alternativos con antelación.

2. Supervivencia

  • CD5-positivo: medianaPFS 5,0 meses, medianaOS 16 meses
  • CD5-negativo: medianaPFS 20 meses, OS medianano alcanzado

Comparación PFS P=0,004; OS P=0,072. Incidencia acumulada de progresión: 3 meses 39 % vs 20 %; 12 meses 55 % vs 34 % (P=0,015). Tras regresión de Cox multivariable ajustada por confusores,La positividad CD5 fue un factor pronóstico adverso independiente tanto para PFS (HR=2,39, P=0,006) como para OS (HR=2,78, P=0,013).

3. Hallazgos de subgrupo notables

  • La línea de tratamiento importa.En el CAR-T de segunda línea, la brecha entre CD5-positivo y negativo era relativamente pequeña; en la tercera línea y más allá, el efecto adverso del CD5 se amplificaba notablemente — lo que sugiere que el uso más temprano del CAR-T podría compensar en parte la resistencia impulsada por CD5.
  • La positividad CD5 predijo peores resultadosindependientemente de GCB o no GCBcélula de origen.
  • Los tamaños de muestra de cada producto CAR-T eran demasiado pequeños para clasificarlos.

4. Seguridad: la toxicidad no fue diferente

No hubo diferencia estadísticamente significativa entre grupos CD5-positivos y negativos en cualquier grado o grado 3–4CRS o ICANS, ni en el uso de tocilizumab o corticosteroides. El CD5 no parece cambiar la toxicidad inmunitaria relacionada con el CAR-T — la brecha de resultados proviene de la resistencia tumoral intrínseca, no de una toxicidad diferente.

5. Tras el fracaso del CAR-T

La progresión tras CAR-T ocurrió en58 % de los CD5-positivosfrente a36 % de los CD5-negativospacientes. Las opciones tras la progresión incluían quimioterapia, el anticuerpo biespecífico epcoritamab, radioterapia y los mejores cuidados de apoyo. En una muestra pequeña, la terapia con anticuerpos biespecíficos pareció mejor que la quimioterapia, pero las cifras son limitadas. Una vez que la enfermedad CD5-positiva falla al CAR-T, el pronóstico general es malo.

Limitaciones

  • Estudio unicéntrico, retrospectivo con sesgo de selección inherente; se necesita validación externa multicéntrica.
  • Las pruebas CD5 provenían de hospitales derivantes con interpretación IHC no uniforme; el estado CD5 puede incluso convertirse entre biopsias.
  • Solo 26 casos CD5-positivos, y el seguimiento medio fue solo de 12 meses — los resultados a largo plazo son inmaduros.
  • No se midieron los subconjuntos de células T ni los marcadores de agotamiento del producto CAR-T, por lo que el mecanismo molecular exacto de la resistencia mediada por CD5 permanece sin resolver.

Conclusiones clínicas

  • La positividad CD5 es unmarcador pronóstico adverso independientepara el DLBCL r/r tratado con CAR-T CD19 (peor PFS y OS) — mientras que el riesgo de CRS/ICANS es comparable.
  • Advertencia clave:El DLBCL CD5-positivo que ya progresa en la infusión rara vez se controla solo con CAR-T CD19; deben planificarse estrategias de respaldo (backup) por adelantado.
  • Los pacientes CD5-positivos se desempeñan relativamente mejor conCAR-T más temprano (segunda línea); retrasar a líneas posteriores magnifica el efecto adverso — este subtipo no debe diferirse.
  • El DLBCL CD5-positivo es unsubgrupo CAR-T de alto riesgoque probablemente necesitarán estrategias de combinación y terapias celulares de nuevo objetivo para mejorar los resultados.
Nota:Este artículo resume un estudio revisado por pares con fines educativos y no constituye consejo médico. Las decisiones de tratamiento deben tomarse con un especialista cualificado y un equipo multidisciplinario.

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Fuente: adaptado de un explicador de literatura de 小淋说CAR-T (publicado el 26 de octubre de 2026), resumiendo a Kawaguchi T, Shimada K, Furukawa K, et al.Impacto de la expresión CD5 en los resultados de la terapia con células CAR-T en linfoma difuso de células B grandes en recaída y refractario.Cytotherapy. 2026;28:102015. DOI:10.1016/j.jcyt.2025.102015.