CAR-T لسرطان الرئة: تسريبة واحدة، استجابة كاملة، ومعدل ضبط المرض 87%

تصدّر سرطان الرئة عبء السرطان في الصين لسنوات. تضع الأرقام الوطنية لعام 2024 الحالات الجديدة عند نحو 1.18 مليون والوفيات عند نحو 740 ألفاً، لا تزال الأعلى بين كل السرطانات. تبلغ البقاء لمدة خمس سنوات بين عشرة وعشرين بالمئة. وساعدت الأدوية الموجّهة ومثبطات نقاط التفتيش المناعية فئات من المرضى بحالات طافرة محرّكة، لكن معظمهم ينتهي بلا خيارات فعالة أو يطوّر مقاومة. وبالنسبة لهذه الأغلبية الكبيرة الصعبة العلاج، يُعدّ العلاج الخلوي الحدّ التالي الواضح.

قائمة أهداف سرطان الرئة التي يطاردها CAR-T طويلة بالفعل: EGFR وMSLN وMUC1 وDLL3 وGPC3 وCEA وB7-H3 جرى تأشيرها جميعاً كواعدة. ومن بينها، انتقلت MSLN وEGFR وMUC1 وCEA إلى الدراسات السريرية. ويُظهر مجموعتا بيانات أُبلغتا في 2025 سبب اهتمام المجال.

تسريبة واحدة، استجابة كاملة مؤكدة

في الاجتماع السنوي الأربعين للجمعية من أجل مناعة السرطان في نوفمبر 2025، قدّم باحثون أولى بيانات السلامة والفعالية من EVEREST-2، دراسة من المرحلة 1/2 لمنتج CAR-T يُسمّى A2B694. A2B694 تصميم منشقّ، أو مُحرَّض منطقياً: يحمل منشّطاً موجّهاً للميزوثيلين وحاجباً موجّهاً لـ HLA-A*02، لذا ينبغي ألا يستهدف سوى الخلايا الموجبة للميزوثيلين والحاملة لذلك النمط النسيجي الشائع.

بحلول 11 سبتمبر 2025، جرى تسجيل تسعة مرضى عبر عدة أنواع أورام: ثلاثة مبيضية، واثنان بنكرياسيان، وواحد من كلٍّ من: سرطان الرئة غير الصغير الخلايا، والقولوني المستقيمي، والمعدي المريئي، والمِسْوَتِي. تراوحت الجرع بين مائة مليون وأربعمائة مليون خلية. وكانت حالة سرطان الرئة هي التي لفتت الانتباه.

كان لدى المريض سرطان رئة غير صغير الخلايا نقيلي تقدّمي مع طفرة مشتركة KRAS G12V وSTK11، نمط فرعي يقاوم الكيماوي والمناعي ويحمل إنذاراً سيئاً. كان قد فشل بالفعل العلاج القياسي من الخط الأول بالكاربوبلاتين والبيميتريكسيد والبيمبروليزوماب. بعد تسريبة واحدة من A2B694، بلغ الورم الاستجابة الكاملة في اليوم 90، أكّدت النتيجة في اليوم 180، ولم يُظهر PET-CT في اليوم 190 أي دليل على المرض. ظهر تكرار موضعي في الجهاز العصبي المركزي في اليوم 243؛ وبعد dexaméthasone والجراحة الإشعاعية بالسكين غاما، لم يُظهر PET-CT لاحق أي مرض، ولم يُظهر مسح الاثني عشر شهراً أي آفات جديدة. طوال الدراسة، لم تُرصَد أي سمية محدِّدة للجرعة أو خطيرة.

ضبط المرض لدى ما يقرب من تسعة من كل عشرة

جاء مجموعة البيانات الثانية من اجتماع 2025 للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري، من فريق صيني يجري تجربة من المرحلة 1 لـ CAR-T مستهدف لـ CEA وحسّاس لنقص الأكسجة في سرطان الرئة غير الصغير الخلايا المتكرر أو الصعب. بين أغسطس 2023 ويوليو 2024، جرى فرز ثمانية عشر مريضاً وعولج خمسة عشر. كان عمرهم الوسيط ستين عاماً، وتلقوا متوسط أربع خطوط علاج سابقة، وانتشر أكثر من نصفهم إلى ثلاثة أعضاء أو أكثر، وكان لدى خُمسهم نقائل دماغية، وكانت أربعون بالمئة لديهم أورام عرضها خمسة سنتيمترات على الأقل.

مع متابعة وسطية 5.7 شهر، حقق سبعة مرضى استجابة جزئية، وستة مرضاً مستقراً، واثنان تقدّماً. هذا معدل ضبط مرض 87%، وكانت الآفات الرئوية المستهدفة مضبوطة بنسبة 93%. بلغت البقاء الكلي لعام واحد 71.1% ومعدل الاستجابة الموضوعية 47%. وتحسّن حال المرضى الذين عبّرت أورامهم عن CEA بنسبة 30% أو أعلى، ما يلمح إلى أهمية الانتقاء حسب المؤشّر الحيوي.

لماذا سرطان الرئة صعب على CAR-T

تطرح الأورام الصلبة في الرئة العوائق نفسها التي يواجهها CAR-T في كل مكان خارج سرطانات الدم: بيئة ورمية معادية، وحواجز فيزيائية أمام التسلل، وأهداف مُعبَّر عنها أيضاً على النسيج السليم، ما يرفع خطر السمية on-target وoff-tumour. ويُعبَّر عن الميزوثيلين وCEA كلاهما بمستوى منخفض على بعض الأنسجة الطبيعية، لذا فإن التحدي الهندسي هو شحذ النوعية. والتصاميم المُحرَّضة منطقياً مثل A2B694، ومفاتيح الانتقاء الورمي مثل الاستجابة لنقص الأكسجة، هما إجابتان على هذه المشكلة.

ماذا يعني هذا للمرضى الذين يفكرون في الصين

الصين من الأماكن القليلة التي يُعتمد فيها CAR-T لسرطانات الدم ويُدرَس بنشاط في الأورام الصلبة، ومراكزها محورية في عدة من التجارب المذكورة هنا. وبالنسبة لمريض دولي مصاب بسرطان رئة متقدِم استنفد الخيارات القياسية، فهذه البيانات ليست بعد علاجاً متاحاً، لكنها تحدّد الأسئلة التي يجب أن يطرحها الاستشارة: أي هدف يناسب ورمي، وأي مؤشّر حيوي ينتقي الاستجابة، وهل تستقطب تجربة مرضى بتاريخي.